بیماریهای متابولیک بیان ACE2 را تغییر داده و شدت COVID-19 را افزایش می دهند

9 ژوئن 2020 - با توجه به اینكه بیماری همه گیر COVID-19 همچنان ادامه دارد و هنوز جانهای بسیاری را در سراسر دنیا می گیرد، نتایج و داده های بسیاری گردآوری و تحلیل شده اند که نشان می دهند این ویروس بر جمعیتهای مختلف به طور متفاوت و متمایزی تأثیر می گذارد. یک مطالعه جدید که در ماه ژوئن بر روی سرورmedRxiv * ، قبل از چاپ در هر ژورنالی منتشر گردید، گزارش می دهد که یکی از مکانیسم های این شدت متغیر، بیان متفاوت گیرنده یACE2 در بیماریهای متابولیکی مختلف است. گیرنده ی ACE2، راه ورود ویروس به سلول های میزبان است و با افزایش تعداد این گیرنده ها بر روی سطح سلول، ورود این ویروس تسهیل می گردد.

راه ورود ویروس به سلول

کروناویروس 2 ، که بیماری COVID-19 را ایجاد می کند به مولکول ACE2 انسان که بر روی سطح سلولها قرار دارد، متصل می شود و این اتصال برای فیوژن غشای سلول میزبان با ویروس و ورود ویروس به داخل سلول بسیار مهم است. در حالی که SARS-CoV قبلی نیز به ACE2 متصل می شد، تمایل ویروس جدید برای اتصال به این گیرنده 10-20 برابر بیشتر از ویروس قبلی است. باز هم، هنگامی که پروتئین S ویروس به ACE2 متصل می شود، شکسته شدن باندهای پپتیدی بین اسیدهای آمینه ی موجود در پروتئین با واسطه ی پروتئاز، قبل از ورود ویروس رخ می دهد.

اگرچه تصور می شود COVID-19 در بیشتر موارد عفونت بدون علامت یا خفیف باشد، اما در میان درصد بالایی از بیماران سالخورده و افرادی با بیماریهای زمینه ای بخصوص مردان می تواند باعث نارسایی شدید تنفسی و مرگ شود. برخی از بیماریهای زمینه ای که این خطر را افزایش می دهند شامل بیماری عروق کرونر قلب، فشار خون بالا، بیماری کلیوی، دیابت نوع 2 و چاقی است. در نتیجه، بسیاری از کشورهای توسعه یافته نسبت به سایر کشورهای توسعه نیافته( که فاقد امکانات کافی برای مراقبت های بهداشتی هستند)، میزان مرگ و میر بالاتری را تجربه کرده اند.

چه عواملی باعث این تفاوت می شود؟

عواملی که منجر به سطوح مختلف حساسیت این گروه ها می شود شامل تغییرات در سطح گیرندهACE2  و شکل محلول آن است. هنوز مکانیسمی که توسط آن تعادل بین ACE2 غشایی و ACE2 محلول حفظ می شود، نامشخص است.

غلظت ACE2 در بیماریهای متابولیک

مطالعه ی حاضر با هدف بررسی این فرضیه که میزان تکثیر و تولید ویروس ممکن است به میزان ACE2 موجود در گردش خونبیمار بستگی داشته باشد، انجام شد.

گیرنده ی ACE2، یک آنزیم متصل به سطح غشای سلول میزبان است و که پس از جدا شدن از اکتودومین خود وارد گردش خون می شود. غلظتACE2 موجود در گردش خون، بسته به عوامل ژنتیکی، سطوح مختلفی از بیان سایر ژنها و حلقه های بازخورد طبیعی ناشی از سیستم رنین-آنژیوتانسین(RAS)  متفاوت است.

محققان غلظت ACE2 را در سرم بیماران مبتلا به شرایط متابولیکی مانند موارد ذکر شده در بالا، در جمعیتی در حدود 5،400 بیمار 65 ساله و بالاتر بررسی کردند. همه شرکت کنندگان در مطالعه ی AGES-RS[1] شرکت داشتند.

این گروه از بیماران با استفاده از معیارهایی که بطور جداگانه برای هر یک از بیماریهای ذکر شده، تعیین شده بود، مورد بررسی قرار گرفتند. سیگار کشیدن نیز به عنوان یک عامل خطر طبقه بندی شد. سطحACE2  در تمامی بیماران اندازه گیری گردید.

بیماری متابولیک بیان ACE2 را افزایش می دهد

محققان دریافتند كه سطح سرمیACE2 ، در مردان نسبت به زنان کمتر است، اما سطح ACE2 در افراد چاق و دارای اضافه وزن در مقایسه با افراد لاغر (BMI آنها كمتر از 25 ) بیشتر است و با افزایش چاقی، سطح ACE2 سرم نیز افزایش می یابد.

هم افراد مبتلا به پیش دیابت و هم افراد دیابتی ها (دیابت نوع 2) سطح بالاتری از ACE2 نسبت به افرادی با قند خون طبیعی، داشتند. سیگار کشیدن نیز با بیان ACE2 بالاتر مرتبط بود. از طرف دیگر، به نظر نمی رسد که غلظتACE2 ، در افراد مبتلا به بیماری قلبی و عروق کرونر قلب(CHD) ، بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD) یا در افرادی با کاهش میزان فیلتراسیون تخمینی گلومرولی(EGFR)، افزایش یافته باشد.

آنها با استفاده از نمره ی ریسک فرامینگهام(FRS) خطر 10 ساله ابتلا به بیماریهای قلبی عروقیرا پیش بینی کرده و همچنین ارتباط آن را با سطح ACE2 بررسی و ارتباط مثبتی را یافتند.

این مطالعه نشان می دهد که شدت COVID-19 به شدت به این بیماری های هم آیند و همچنین عادات نامطلوب سبک زندگی و جنس مذکر وابسته است. استروژن ممکن است بیان ACE2 را در زنان افزایش دهد، اما در مقاله ی اخیر مشاهده نشد. این مطالعه نشان می دهد بیماران مرد مبتلا به نارسایی قلبی، سطح ACE2 بالاتری داشتند.

محدودیت ها و پیامدهای مطالعه

ردیابی این که ACE2 موجود در خون از کدام بافت منشاء گرفته است، چالش برانگیز است زیرا ACE2 از مجموعه ی گسترده و متنوعی از بافتهای میزبان آزاد شده و وارد خون می شود. علاوه بر این، ACE2 در خون تحت تأثیر عوامل ژنتیکی ، میزان بیان و اثرات بیماری، داروها و حلقه های بازخورد درRAS ، قرار دارد.

با این حال، این مطالعه نشان می دهد که "سطح سرمی ACE2 در برخی از بیماریهای شایع و سایر فنوتیپ های مرتبط با نتایجشدید  COVID-19، تغییر می کند.

البته، مطالعات مستقل باید این نتیجه گیری ها را تأیید کند و همچنین مشخص کنند که آیا نتایج در بیمارانCOVID-19 ، که دارای سطح ACE2 بالاتری هستند از سایر بیماران بدتر است یا خیر. همچنین، تنها استفاده ازغلظت سرمی ACE2 ممکن است به طور دقیق تأثیر چنین بیماری هایی را بر میزان ACE2 در ریه ها نشان ندهد. با این حال، آسیب ریوی ممکن است رویداد اصلی تعیین کننده ی بیماری شدید یا جدی باشد.

مسئله دیگر این است که غلظت ACE2 در گردش خون ممکن است خیلی کم تر از غلظت واقعی آن بر روی سطح سلول در بافت جامد باشد و در آخر، همه شرکت کنندگان سفیدپوست بودند، که همین موضوع امکان تعمیم این نتایج را برای گروه های قومی و نژادی دشوار می کند، زیرا گروه های دیگر نیز به این ویروس آلوده شده اند.

محققان نتیجه گیری نمودند که سطح ACE2 در برخی از گروه های بیماران دارای عوارض مرتبط با COVID-19، افزایش می یابد و به این ترتیب ممکن است نقش مهمی به عنوان یک نشانگر زیستی در گردش خون برای شدت نتایج COVID-19 داشته باشد.

* مهم

medRxiv گزارشهای علمی اولیه از تحقیقات را منتشر می کند که مورد بررسی و ارزیابی داوران قرار نگرفته اند. بنابراین، اخبار آن نباید به عنوان نتیجه گیری، راهنمای بالینی / رفتارهای مرتبط با سلامت یا به عنوان اطلاعاتی تأییدشده، در نظر گرفته شوند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20200609/Metabolic-diseases-alter-ACE2-expression-and-increase-COVID-19-severity.aspx